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Biodistribución, migración y efecto homing de las células mesenquimales.

Biodistribución, migración y efecto homing de las células mesenquimales.

Johannes Leibacher1 y Reinhard Henschler1,2 *
Homing:adaptación al español, alude al anidamiento. Considerar relaciones con reconocimiento y/o búsqueda de objetivos

Resumen

Las células madre/estromales mesenquimales (CMM) se utilizan cada vez más como terapia celular aplicada por vía intravenosa.

Se descubrió que eran potentes en situaciones como la reparación de tejidos o la inflamación severa. No obstante, faltan datos sobre la biodistribución de las CMM, sus estructuras celulares o moleculares diana y los mecanismos por los que las CMM alcanzan estas metas. Aún, la revisión discute las hipótesis actuales sobre cómo las CMM pueden llegar a los sitios de los tejidos. Estudios preclínicos y clínicos usando MMCs aplicadas por vía intravenosa o intra-arterialmente son discutidos en el contexto de nuestra actual comprensión de cómo podrían funcionar las CMM en los ámbitos fisiológico y patológico.

Antecedentes

En la década de 1970, Friedenstein y sus colegas [1] informaron por primera vez que las poblaciones de células fibroblásticas derivadas de estroma de médula ósea aplicadas localmente en cultivo permanecieron en sus sitios de inyección debajo de la cápsula renal, donde se inició una hematopoyesis ectópica. Más tarde, el grupo de Arnold Caplan describió las células madre/estromales mesenquimales (CMM) como poblaciones de células mesenquimales pluripotenciales que se diferencian en varios tipos de tejido, y demostraron funciones de las CMM en la regeneración de hueso, cartílago o ligamentos en estudios animales y clínicos[2-4]. En estos estudios, sin embargo, las células trasplantadas fueron seguidas, en el lugar de trasplante y la biodistribución no era un problema.

Para el año 2000, los médicos se habían interesado cada vez más en las CMM aplicadas por vía intravenosa. Los estudios fundamentales del grupo de Horwitz en niños con osteogénesis imperfecta, una deficiencia enzimática hereditaria de la síntesis de colágeno por células mesenquimales en el hueso, abrieron el campo para el uso intravenoso de las CMM. Este concepto parte de la observación de que el trasplante de médula ósea puede proporcionar células estromales capaces de sintetizar colágeno intacto tipo I, reemplazando la deficiente función celular del paciente y mejorando los síntomas de la enfermedad[5]. Por lo tanto, los autores concluyeron que el trasplante de CMM alogénicas sanas aisladas podría curar la enfermedad. Esto implica el homing  de las CMM trasplantadas a sitios en la médula ósea y/o el hueso. Se observó eficacia en los seis recién nacidos tratados[5]. Los niños que recibieron trasplantes mostraron mejores tasas de crecimiento y comenzaron a sintetizar hueso intacto. El injerto de osteoblastos derivados de MMC de tipo donante se mostró utilizando especímenes óseos y análisis microsatélites de marcadores de ADN. En un segundo estudio[6], estos autores mostraron que las CMM autólogas, deficientes en enzimas y transducidas con una copia del gen intacto, resultaron en una producción normal de colágeno en las cavidades óseas. Además, los niños que recibieron trasplantes se acercaron a curvas de crecimiento similares a las de los niños trasplantados con médula ósea completa alogénica[6]. Este trabajo pionero sirvió de base para la aplicación exitosa de las CMM por vía intravenosa en otras entidades clínicas.

Establecimiento de métodos para el seguimiento de las CMM administradas por vía intravenosa

Después del año 2000, el uso terapéutico de las CMM por vía intravenosa fue explorado por una serie de estudios en animales y también en humanos. Estos estudios utilizaron varias maneras de marcar las CMM expandidas por cultivo y de rastrearlas en diferentes tejidos a lo largo del tiempo. En la mayoría de los casos, la fuente tisular de las CMM no fue decisiva, y se exploraron células de diversas fuentes tisulares. Las metodologías utilizadas incluían el marcado  radiactivo de los CMM, marcado  con colorantes vitales fluorescentes, agentes de contraste,  transducción con genes reporteros, o el uso de genes donantes  marcadores de ADN específicos de las células, como los microsatélites[7-11] (revisado en[12]).  Las metodologías de marcado  fueron diseñadas para detectar únicamente el homing  a corto plazo de los CMM.

Además, no permiten la determinación de si las células detectadas siguen vivas. Estos estudios fueron principalmente conducido en roedores y primates no humanos y sobre todo en situaciones sin lesiones. Los principales resultados comunes de estos estudios fue que: Los MMCs se distribuyen a una variedad  de  tejidos después de la inyección intravenosa (i.v.); las CMM son detectables a bajas o muy bajas frecuencias en los tejidos después del trasplante; y las señales de las células inyectadas fueron encontrados temprano después de la administración de los MMCs en  frecuencias más altas en los pulmones, seguidas por el hígado y el bazo.

Los patrones de biodistribución observados fueron confirmados por estudios en humanos. En pacientes con carcinoma mamario, Koç et al.[13] demostraron que las CMM intravenosas fueron bien toleradas en pacientes con una dosis de un millón de CMM/kg de peso corporal; sin embargo, las células sólo se podían rastrear en sangre. Los datos se confirmaron en pacientes con cirrosis hepática que utilizaron CMM marcadas con Indio

(lllIn)Oxina  se encontraron  primero que se acumulaban en los pulmones, seguidas de aumentos continuos en el hígado y el bazo hasta el día 10 después de administración[14]. La proporción de acumulación en el pulmón disminuyó en alrededor del 35% poco después del trasplante, al 2% o menos al día 10, mientras que el bazo tenía las señales más altas al día 10 después del trasplante. Estos resultados confirman una biodistribución abierta de CMM en pulmón, hígado y bazo en humanos similar a la observada en modelos animales.

Expresión de moléculas de adhesión celular por CMMs como una base para su interacción con las células endoteliales y extravasación dirigida a los tejidos

En teoría, el principal requisito previo para la interacción de las CMM trasplantadas con las células endoteliales son las moléculas de adhesión presentes en la superficie celular de las CMM y la expresión de contrarreceptores de adhesión adecuados en las células endoteliales. Las CMM (la mayoría de las investigaciones se realizaron en CMM humanas (hCMM)) han mostrado déficits en la unión de los receptores a las selectinas y/o sus ligandos. Carecen de expresión de L-selectina, y su ligando de E-selectina (CD44) no es funcional[15]. Las CMM pueden unirse a la P-selectina a través de un ligando fucosilado, que sin embargo no es un ligando de glicoproteína P-selectina (PSGL)-1[16]. Thankamony y Sackstein[17] han definido, sin embargo, un procedimiento de fucosilación enzimática que hace que el epítopo CD44 en las CMM se una fuertemente a la E-selectina endotelial, lo que resulta en el enrollamiento efectivo de las CMM en las células endoteliales y, además, en la extravasación en los sitios de la médula ósea. De las integrinas, las CMM expresan alfa4beta1 (VLA-4) y alfa5beta1 (VLA-5), mientras que las beta2 integrinas alfaLbeta2 (LFA-1) y alfaMbeta2 (Mac1) no pudieron detectarse[15, 16, 18-20] (revisadas en[12, 21]). Curiosamente, se ha descubierto que varios receptores de quimiocinas se expresan en las CMM, incluido el CXCR4, que se ha descripto como un mediador importante  del homing de células hematopoyéticas[12, 19, 20]. En resumen, estos hallazgos indican que las CMM tienen un déficit con respecto a la expresión y/o empleo de receptores de adhesión para la ex-translación coordinada y homing  específico de tejidos, al igual que las poblaciones de leucocitos.

Surgimiento de temas comunes en la exploración de la biodistribución de los CMM

Tras los primeros informes sobre homing de las CMM trasplantadas a los tejidos, se han abordado cuestiones adicionales sobre la biodistribución de las CMM, incluida la cuantificación de las CMM, su homing preferencial a sitios objetivo , y la participación de indicios, como la regeneración o la inflamación, y el tamaño de las CMM en la determinación de su biodistribución (Tabla 1). En muchos de los estudios anteriores, los sitios objetivo, así como los mecanismos moleculares que rigen las interacciones de las CMM con el medio ambiente local después del trasplante (por ejemplo, células endoteliales, tejido objetivo), como las moléculas de adhesión o los mecanismos de señalización, no se abordaron o se analizaron sólo en menor grado. Además, las CMM se evaluaban a menudo mediante microscopía, un método relativamente propenso a los artefactos. Muchos estudios tampoco cuantificaron el número de CMM en los tejidos diana u otros tejidos. Asimismo, sólo unos pocos estudios informaron sobre el tamaño de las CMM identificadas.

A pesar de esta falta de información, otros temas han surgido,  especialmente la investigación sobre los indicios que pueden regular la biodistribución de las CMM aplicadas sistémicamente; estos incluyen los tejidos de primer contacto, específicamente los pulmones, la inflamación, la irradiación, los sitios de hipoxia o reparación, y el cáncer. (Tabla 1). Como resultado, se han planteado conceptos que implican una capacidad de los CMM para migrar a sitios específicos, por ejemplo, CMMs como  “droguería de lesiones” para diversas  situaciones  clínicas agudas.[21, 22].

Acumulación de primera línea de sangre intravenosa CMM administradas en los pulmones

El primer obstáculo para las CMM trasplantadas por vía intravenosa es el lecho capilar del pulmón. Después de la expansión de los cultivos, las CMM son células relativamente grandes con un tamaño promedio estimado de alrededor de 30 µm en suspensión (de 16 a 53 µm) [23]. Su tamaño también puede variar dependiendo de la osmolaridad. del medio de cultivo, número de paso y/o densidad celular durante la siembra, así como las condiciones generales de cultivo (dos- dimensional Vs tridimensional). En comparación con las CMM, las células madre hematopoyéticas tienen una gran importancia para el desarrollo de la enfermedad, un diámetro más pequeño, que van de 4-12 µm dependiendo de la subfracción analizada[24, 25]. Por lo tanto, después de la administración intravenosa de CMM la obstrucción a través  del paso de los pulmones es esperable

Tabla 1 Temas comunes en la investigación del CMM sobre biodistribución

Tema Tejidos objetivos (posible mecanismo) Referencias
¿Incremento de la localización  después de su administración intraarterial en comparación con la intravenosa? Riñón [33, 34]
Articulaciones [32]
stroke (se entiende por el mismo area cerebral.  Evento subito agudo) [30]
Otros (muchos) tejidos [31]
¿Efectos secundarios de la administración por via intra-arterial con respecto a la intra- venosa? Incorporación en la pared del vaso [23, 35]
Obstrucción de microvasos [38]
Oclusión vascular [39]
¿Selección  de la pared del vaso y de  tejidos asociados al vaso? Pulmones, ganglios linfáticos, intestino [47]
¿Selección  de  tejidos para la regeneración ? Miocardio [18, 48–55]
Beta1 integrinas [48, 49]
CCL2, monocitos [52]
Riñón [33, 56–63]
Intestino e hígado [64–67]
Piel [44, 68–71]
CCL21 [44]
JAM-A [68]
Cerebro [72–75]
Selección de P/E (CD44) [73]
CXCR4/flk-1/EPO-R [74]
Homing en  médula ósea Médula Ósea [76–81]
HCELL/E-selectina [15]
Localización subendotelial [79]
¿Biodistribución al sistema inmunológico? Macrófagos [37, 41, 42]
Células dendríticas [38]
Células T [39]
Células diana  desconocidas
Idoleamina desoxigenasa [43]
Prostaglandina E2 [37, 41]
¿Mecanismos de eliminación? Formación de anticuerpos [6]
Fagocitos [102]
¿Influencia de la radiación en el homing? Aumento de cerebro, corazón, médula ósea y músculos [43, 82]
¿Homing   en  enfermedades malignas? Tumor [83–85, 87–92]
Mediada por CCL25 [88]
Mediada por un simporte (cotransporte) de yoduro de sodio bajo el control del Promotor de RANTES/CCL-5 [87]
Las CMM domiciliadas forman fibroblastos asociados a tumores. [90]
Formación de microvesículas La formación de microvesículas Las microvesículas pueden contribuir a la biodistribución del CMM. [14, 63, 93–97]
Mediada por la transferencia horizontal de microARNs [96]

 

MSC Célula madre/estromal mesenquimatosa

Lee et al.[26] presentó un estudio cinético de CMM que se acumulan en los pulmones murinos, en el que hasta el 80% de las células inyectadas se encontraron en los pulmones pocos minutos después de la inyección. Además, se observó la formación de embolias. La señal CMM (un marcador de ADN de la secuencia de Alu) cayó exponencialmente, con una vida media de aproximadamente 24 horas y una desaparición prácticamente completa después de 4 días[26]. Barbash y sus colegas[10] confirmaron la detección de la carga total de CMM en los pulmones utilizando CMM marcadas con 99mTc en un modelo de rata con infarto de miocardio inducido. Las CMM murinas también mostraron efectos nocivos en ratones, incluida la letalidad posterior a la inyección, que no fue el caso después de la administración de las CMMH[27]. La interacción de las CMM humanas o murinas con las células endoteliales pulmonares dependía del medio de suspensión en el que se administraban las células trasplantadas[27]. Se descubrió que la adhesión de las CMM a las células endoteliales implica la molécula de adhesión celular vascular (VCAM)-1 de la integrina ligando.

Al comparar las CMM con las células mononucleares de la médula ósea, las células madre neurales y las células progenitoras adultas multipotentes, Fischer et al.[28] encontraron que las CMM mostraban la mayor interacción con la endoteliosis pulmonar, que podía ser inhibida por el pretratamiento con anticuerpos anti-CD49d. En un estudio de Kerkelä et al.[29], la adhesión de las CMM al tejido pulmonar (probablemente células endoteliales) dependía del tratamiento enzimático utilizado durante la recolección de CMM confluentes en cultivo antes del trasplante; después del tratamiento con pronasa, las CMM aclaraban más fácilmente los pulmones y podían encontrarse en otros tejidos en comparación con el tratamiento de tripsinización. En conjunto, estos datos indican un papel activo de las moléculas de adhesión VLA-4/ VCAM-1 en las CMM/células endoteliales durante la interacción de las CMM con el tejido pulmonar. Sin embargo, queda por aclarar si se trata de un proceso pasivo o activo. Además, se conoce relativamente poco acerca de las posibles moléculas de adhesión distintas al VLA-4/VCAM-1, que pueden ser operativas en la interacción de las CMM con las superficies de las células endoteliales en el pulmón. Esto incluye la fucosilación de CD44 a HCELL, un ligando de E-selectina altamente activo en las CMM, que es relevante en la endotelia de la médula ósea pero que aparentemente no afectó las interacciones pulmonares[15].

En resumen, actualmente existe una fuerte evidencia de que la acumulación de CMM en los pulmones es un factor determinante clave para su biodistribución. La principal molécula de adhesión involucrada parece ser VLA-4/VCAM1. Aún así, no está claro hasta qué punto los hallazgos de los estudios en animales son transferibles cuantitativamente a los seres humanos (Tabla 1).

Biodistribución de las CMM después de la administración intraarterial versus intravenosa

Los estudios que comparan la aplicación intraarterial e intravenosa de CMM han demostrado una asociación importante entre la aplicación intravenosa y la retención de CMM en los pulmones, y su mayor acumulación en los tejidos diana terapéuticos después de la inyección intraarterial. Walczak y otros[30] en un modelo de accidente cerebrovascular isquémico transitorio en ratas aplicaron dos métodos de detección independientes (resonancia magnética y flujometría Doppler). Demostraron que las tasas más altas de injerto cerebral se asocian con un flujo sanguíneo cerebral disminuido, y que la administración intraarterial puede ser ventajosa en el accidente cerebrovascular isquémico para administrar las CMM al sitio de la lesión. Mäkelä y otros[31] compararon la administración intraarterial e intravenosa de CMM marcadas con 99mTc, y también encontraron que la ruta de trasplante intraarterial tiene un impacto positivo en la biodistribución de CMM derivadas de la médula ósea (MO-CMM) a los tejidos periféricos. Encontraron que su administración  intraarterial reducía la retención  de los CMM en los pulmones y aumentaba la captación en otros órganos, especialmente en el hígado. En un estudio que examinó las CMM derivadas del tejido adiposo humano en ratones SCID, Toupet et al.[32] mostró que el 15% de las CMM inyectadas intraarterialmente se acumulan en las articulaciones inflamadas durante el primer mes, y el 1,5% durante un período más largo de >6 meses, favoreciendo también la aplicación intraarterial frente a la intravenosa para, las CMM antiinflamatorias. Los efectos terapéuticos de las CMM en el riñón se han logrado generalmente después de la administración intraarterial[33, 34]. Aunque se necesitarán más estudios, estos datos sugieren que la vía de administración intraarterial es efectiva para evitar el atrapamiento pulmonar de las CMM, y por lo tanto puede mejorar la biodistribución y biodisponibilidad de las CMM trasplantadas en tejidos clínicamente relevantes como por ejemplo, la reparación de tejidos.

Interacciones de las CMM con la pared del vaso sanguíneo: ¿Integración en la pared del vaso o transmigración?

Como se describió anteriormente, la mayoría de las CMM inyectadas por vía intravenosa se detectan generalmente en los pulmones, y en ningún otro tejido en números comparables, incluso en puntos posteriores. Algunos grupos preguntaron si las CMM pueden dirigirse directamente a los vasos o al tejido perivascular e investigaron el destino de las CMM dentro y alrededor de los vasos sanguíneos. Estos estudios siguieron a las células mediante microscopía intravital y examen histológico en diferentes tejidos después de la administración intraarterial[23, 30, 35]. En el modelo de microscopía intravital del músculo cremaster, Furlani et al.[23] observaron que la microcirculación estaba alterada, con algunas CMM obstruyendo los vasos pequeños. Además, se encontraron émbolos pulmonares. Toma y otros[35] también observaron oclusión de microvasos y atrapamiento de las CMM inyectadas. Además, observaron una integración estable de algunas células trasplantadas en la pared del vaso. Cui y cols.[36] informaron de un riesgo de rotura vascular en su modelo de infarto de miocardio en ratas luego de inyección intraarterial, lo que indica el hecho de que con frecuencia puede producirse un atrapamiento intravasal local de las CMM, y que éstas pueden obstruir la microcirculación. Sin embargo, actualmente carecemos de datos concluyentes de que las CMM que están atrapadas en capilares y/o están incorporadas en la pared del vaso o adyacentes a las células endoteliales se reubicarían ( es decir en su “hogar”) en su tejido principal de origen, los pericitos.

Las CMM trasplantadas interactúan con las células del sistema inmunitario

Se ha demostrado que las CMM trasplantadas interactúan rápidamente con los tipos de células inmunitarias, que están -al menos en parte- presentes también en el torrente sanguíneo. En un modelo de sepsis pulmonar, Nemeth et al.[37] observaron que las CMM se co-localizan con células macrófagas que viven en el pulmón y las inducen a producir interleucina antiinflamatoria (IL)-10 a través de la liberación de prostaglandina E por parte de las CMM como parte de su efecto terapéutico. Chiesa et al.[38] demostraron que las células dendríticas intersticiales (CDs) disminuyen su migración fisiológica de la piel a los ganglios linfáticos rápidamente después de la administración intravenosa.de las CMM.

Ellos describen que las CMM inhiben la activación inducida por los receptores de paso (TLR)-4 de los CDs, lo que resulta en la inhibición de la secreción de citocinas por parte de los CDs, la disminución de las moléculas de adhesión implicadas en la migración de los CDs a los ganglios linfáticos, la supresión de la presentación de antígenos de CD a las células T CD4+ y la presentación cruzada a las células T CD8+.

Akiyama et al.[39] demostraron que tanto las CMM humanas como las murinas pueden inducir la inmunosupresión atrayendo y matando células T autorreactivas a través de FasL, estimulando así la producción del factor de crecimiento transformador beta por los macrófagos y la generación de células T reguladoras

Se ha demostrado que la interacción implica la secreción de MCP-1 por parte de las CMM. Las células T comprometidas (agónicas) a su vez activan los macrófagos para producir el factor de crecimiento transformador beta, estimulando así las células T reguladoras y promoviendo la tolerancia inmunitaria.

Posiblemente, la secreción de proteína antiinflamatoria TSG-6 por CMM activadas, que ha sido descripta en un modelo de peritonitis de ratón inducida por zymosan, implica una interacción vía TLR2/reducción de la señalización NF-?B en macrófagos locales[40].

Otro tipo de interacción potencial entre las CMM y las células inmunitarias está sugerido por los datos de Kim et al.[41], que utilizaron un sistema in vitro que muestra que las CMM murinas inhiben la funcionalidad de los CDs a través de señales mediadas por TLR-4 en co-cultivo con monocitos.

Durante este estudio, las hCMMs revelaron un inmunofenotipo único de monocitos humanos activados alternativamente que son CD206-alta, IL-10-alta, IL-6-alta, IL12-baja, y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa-baja[42]

Se ha demostrado que los efectos inmunosupresores de las CMM dependen de la inducción de la indoleamina 2,3-dioxigenasa[43], o de la producción de prostaglandina E2 como principal efecto para atenuar la inflamación[37, 44]. Estos datos apoyan indirectamente la hipótesis de que las CMM interactúan directamente con células monocíticas y/o presentadoras de antígenos in vivo.

El uso terapéutico exitoso de las CMM en pacientes con desregulaciones inmunitarias graves, como la desorden injerto contra huésped ( Graft-Versus-Host-Disease) después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, ha despertado gran interés entre los hematólogos (revisado en[45]).Los estudios se basaron en una serie de hallazgos in vitro de que las CMM pueden interactuar o afectar la función de varios tipos de efectores,células inmunes, como las células presentadoras de antígenos, linfocitos B o T, o células asesinas naturales (NK) (revisadas en[46]).

En todos estos estudios, von Bahr et al.[47] informaron que el ADN del donante de CMM era detectable a bajos niveles en 8 de cada 18 pacientes en los tejidos asociados a los vasos de los pacientes, incluidos los pulmones, los ganglios linfáticos y el intestino. La detección del ADN del donante de CMM se correlacionó negativamente con el tiempo transcurrido entre la infusión y el momento en que se realizó la prueba.en las  muestras.

En conjunto, estos estudios indican fuertemente la existencia de interacciones entre las CMM trasplantadas y las células del sistema inmunológico. De esta manera, las CMM también se biodistribuyen al sistema inmunológico a través del contacto con diferentes tipos de leucocitos en la circulación o en varios tejidos. como la piel, el bazo y los ganglios linfáticos

Posibles mecanismos de eliminación de los CMM de la circulación

Un aspecto relevante de la interacción entre las CMM trasplantadas y las células del sistema inmunitario, tanto en modelos animales como en humanos, es la inducción de respuestas inmunitarias xenogénicas y alogénicas, que dan lugar a la formación de anticuerpos o respuestas de células T contra las CMM trasplantadas. La inducción de la formación de anticuerpos explica el fracaso en la identificación de CMM trasplantadas en pacientes tras la administración repetida de CMM alogénicas que habían sido cultivadas en medios que contenían suero fetal bovino[6]. Se ha demostrado la formación de anticuerpos séricos antifetales de ternera en pacientes que no respondieron a aplicaciones repetidas de CMM[6]. La eliminación de las CMM xenogénicas en algunos de los modelos animales estudiados puede producirse de forma análoga a las de la situación alogénica.

A pesar de que se han establecido varios tejidos diana de CMM, hay pocos datos sobre el lugar al que finalmente migrarán los CMM aplicados sistémicamente, o sobre dónde terminarán antes o cuándo serán eliminados. El hecho de que las CMM trasplantadas a menudo no sean detectables en absoluto, o que sólo se trace una pequeña fracción de ellas, subraya la relevancia potencial del pulmón como tejido de “primera pasada”, y puede indicar una implicación del atrapamiento pulmonar en la eliminación de las CMM. Por otro lado, el hecho de que las CMM sean poco o nada detectables en los pacientes después del trasplante demuestra que las vías sistémicas para eliminar las CMM trasplantadas pueden estar funcionando  en  seres humanos, lo que conduce  a un injerto a largo plazo apenas detectable.

Situaciones de reparación tisular que proporcionan señales para atraer a las CMM trasplantadas

Las interacciones de las CMM con diferentes tipos de células inmunitarias indican su capacidad para responder a las señales del sistema inmunitario.  Dado que los aspectos de la reparación tisular se han asociado con respuestas inmunitarias (adaptativas), es probable que las señales inflamatorias y de reparación tisular influyan en las respuestas de las CMM in vivo, incluida su biodistribución.

Infarto de Miocardio

El eje receptor VLA-4/VCAM ha demostrado estar involucrado en la migración de CMM en el infarto de miocardio.

El pretratamiento de las CMM con TNF-1alfa estimuló la migración de las CMM a través de endotelios cardíacos mediados por VCAM-1, lo que indica que las integrinas beta1 están activamente involucradas en este proceso[48]. Confirmando esta hipótesis Ip et al.[49] demostraron en un modelo murino que la integrina alfa4 es necesaria para la migración de las CMM al miocardio, mientras que el receptor de quimiocinas CXCR4 era prescindible para la entrada de células trasplantadas al tejido isquémico. Se ha observado que las CMM administradas por vía intravenosa se acumulan, al menos transitoriamente, en áreas de isquemia miocárdica[18, 50, 51]. Para ello, Belema-Bedada et al.[52] empleó un modelo de ratón transgénico que expresaba el ligando de monokina CC-quimioquina (CCL)2 bajo un promotor cardíaco específico, aumentando la expresión de CCL2 en el músculo cardiaco. Estos autores observaron que las CMM se acumulan en forma rápida y selectiva en el corazón. Mostraron que la migración de las CMM al corazón está precedida de la migración de monocitos al miocardio, e involucra  receptores acoplados a la proteína G, lo que indica  también  la implicación de señales de quimiocinas. Kraitchman et al.[11]confirmó la acumulación de CMM por vía intravenosa en las áreas de infarto de miocardio utilizando un trazador de radioimagen y una tomografía computarizada por emisión de fotones simples en un modelo de perro.

Wang y cols.[53] trazaron las CMM en etapas posteriores después del infarto, y vieron marcadores de cardiomiocitos recién regenerados. Tampoco está claro si las CMM se incorporan constantemente al tejido cardíaco. Otros estudios fracasaron al no  detectar presencia de CMM dirigida en el tejido cardíaco a largo plazo (por ejemplo,[54]). Jasmin et al.[55] inyectaron CMMs i.v. después del marcado  con nanopartículas en un modelo de inflamación del corazón causada por el parásito de la enfermedad de Chagas Trypanosoma cruzi. Observaron que aunque la mayoría de las CMM migraron a los pulmones, el hígado y el bazo, unas pocas células se dirigieron hacia el interior del  Miocardio inflamado.

En conclusión, algunos mecanismos parecen reclutar, en su mayoría de forma transitoria, algunas CMM a corazón inflamado o isquémico, incluyendo VLA-4/VCAM y el CCL2 y posiblemente otras señales de receptores de quimiocinas.

Daño renal

A pesar de la amplia gama de efectos beneficiosos observados con el uso terapéutico de las CMM en modelos animales, sólo unos pocos ensayos clínicos han probado la eficacia de las CMM para las enfermedades renales. Reinders y sus colegas[56] utilizaron una inyección intravenosa de 1 × 106 MSC autólogas/kg en seis receptores de aloinjertos renales para amortiguar el rechazo del injerto. y/o disminuir la fibrosis intersticial y la atrofia tubular.

Asimismo, Tan et al. investigaron las CMMs autólogas (1-2 × 106/kg) en la reperfusión renal y 2 semanas después de la cirugía. la incidencia del rechazo agudo disminuyó. y la función renal a 1 año mejoró en comparación con la tratamiento de inducción de anticuerpos contra los receptores de IL-2[57]. En un ensayo clínico de seguridad fase I, cinco pacientes mayores de 65 años con enfermedad renal subyacente y múltiples comorbilidades fueron infundidos con CMM alogénicas durante un bypass de arteria coronaria  o cirugía cardíaca. Aunque el período de seguimiento fue corto y uno de los pacientes murió, ninguno de los pacientes requirió diálisis , lo que apoya la influencia beneficiosa de la CMMs sobre reparación de daños renales[58, 59].

En estudios en animales, las CMM también se asociaron con la reparación de la barrera de permeabilidad del glomérulo en un modelo de enfermedad de Alport[60] y mejoraron la función renal en un modelo experimental de sepsis de ratón a través de  la reprogramación de macrófagos mediante la liberación de prostaglandina E2[37]. Morigi y sus colegas[61, 62] han demostrado que el tratamiento con MO-CMM murinas (2 × 105 por ratón) en un modelo de insuficiencia renal aguda inducido por cisplatino (un fármaco nefrotóxico anticancerígeno) protegió a los animales del deterioro de la función renal y de la lesión tubular. Curiosamente, los efectos de las CMM en la estimulación de la proliferación y la inhibición de la apoptosis de células epiteliales tubulares en un modelo de ratón SCID para lesiones renales agudas inducido por glicerol también podrían lograrse mediante el uso de microvesículas derivadas de las EMSC[63]. Además de estos estudios en humanos, varios estudios demuestran que las CMM se localizan dentro de los riñones lesionados cuando se inyectan en ratones con lesión renal aguda (por ejemplo,[34, 63]; revisado en[58]). No se ha estudiado la presencia de CMM en etapas posteriores de lesión o regeneración renal, pero se han medido los beneficios terapéuticos, y la inyección intraarterial de CMM parece ser más favorable[33, 34, 61].

Daño hepático

Gholamrezanezhad et al.[14] estudiaron las CMM infundidas por vía intravenosa con (lllIn)Oxina en pacientes con cirrosis hepática. Se observó por primera vez que la radiactividad se acumulaba en los pulmones. Durante las horas siguientes y hasta días, la radioactividad aumentó gradualmente en el hígado y el bazo, con una captación del bazo superior a la del hígado en todos los pacientes.

En el hígado y el bazo, la radiactividad aumentó hacia el  día 10 después de la infusión, mientras que la actividad residual en los pulmones disminuyó aproximadamente diez veces. Por el contrario, Briquet et al.[64] no observó ningún reclutamiento de hCMMs en el hígado dañado por la intoxicación por CCl4 en ratones inmunodeficientes. Un estudio de Zhang et al.[65] indica que los corticosteroides y el eje SDF-1/CXCR4 están implicados en la migración de CMM en un modelo de fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono.

Otro modelo de regeneración hepática en ratones indicó que el homing  de CMM en el hígado estaba asociada con la regeneración, pero no se investigaron los mecanismos para ello[66].

En resumen, aunque muchos de los estudios publicados no han abordado aspectos de la biodistribución del CMM, existen algunas pruebas de biodistribución en  hígados lesionados o enfermos, pero los mecanismos subyacentes son en su mayoría poco claros.

Intestino y piel

Sólo unos pocos estudios han analizado la acumulación de CMM en los tejidos epiteliales hasta ahora. Los modelos de enfermedad intestinal inflamatoria han abordado el homing  de las CMM por vía intravenosa. Parekaddan y cols.[67] demostraron la presencia de señales derivadas de  CMM  no sólo en los pulmones y el bazo sino también en el intestino de los animales afectados. Sasaki y cols.[44] evaluaron si las CMM alojadas pueden diferenciarse en células de la piel, incluidos los queratinocitos, y si podrían contribuir a la reparación de la herida. Ellos, por ejemplo, inyectaron CMM transgénicas de proteína con fluorescencia verde (GFP) e identificaron células positivas para GFP asociadas con marcadores específicos para queratinocitos, células endoteliales y pericitos. Ellos atribuyen la extravasación de las áreas inflamadas a la presencia de la quimiocina CCL21 en los vasos del tejido inflamado. Aún así, el número de CMM detectadas en las zonas cutáneas heridas fue bajo. Se han encontrado CMM en los tejidos de las heridas varios días después del trasplante en modelos animales[68-71], pero su eficacia de injerto osciló entre <0,01% cuando las CMM se inyectaron por vía intravenosa y 3,5% en un estudio en el que las CMM se aplicaron localmente. Esto apunta a un papel menor de las CMM inyectadas por vía intravenosa en la reparación de la piel. Un estudio informó que, después de la inyección intravenosa de CMM transgénicas de GFP, los queratinocitos, las células endoteliales, los pericitos y los macrófagos dentro de la herida cicatrizada resultaron ser todos positivos para GFP. Los autores concluyeron que podrían derivarse de las CMM de donantes[71].

Cerebro

Algunos estudios han investigado si las CMM trasplantadas migran al tejido cerebral inflamado. En los modelos de accidente cerebrovascular murino, las CMM migraron a áreas isquémicas después del suministro  intravenoso[72, 73]. Este último estudio menciona que los CMM se reclutan en estos sitios a través de la P y E-selectina expresada endotelialmente, y que el CD44 está presente en las CMMs. En su modelo de isquemia del cerebro de rata, Wei et al.[74] encontraron que las CMMs por vía intravenosa se localizan en zonas isquémicas y entregan factores neurotróficos. Esto ocurre a un ritmo mayor cuando las CMMs han estado expuestas a la hipoxia antes del trasplante. La eficiencia de la  extravasación de las CMM se correlacionó con una mayor expresión de CXCR4, flk-1 y los receptores de eritropoyetina, y con la disminución de los reguladores proinflamatorios en el homing de CMM. La actividad de la formación de microglia fue suprimida en animales después de la terapia de CMM, y las células NeuN-positivas y Glut1-positivas fueron aumentadas. Constantin y cols.[75] utilizaron microscopía intravital en un modelo experimental de encefalitis autoinmune murina.Encontraron, mediante bioluminiscencia, la acumulación de un subconjunto de CMM transplantadas en vénulas cerebrales inflamadas en focos inflamatorios de encefalomielitis autoinmune experimental 16 y 30 días después del trasplante, y mostraron un papel de la integrina alfa4 en el proceso de homing de las CMM al tejido cerebral. Aunque el número absoluto de CMM trasplantadas no se determinó y puede ser bajo, los resultados indican que la inflamación activa puede cambiar el comportamiento local de las CMM trasplantadas de atrapamiento inespecífico a reclutamiento específico.

En conjunto, estos datos indican que las CMM pueden migrar a regiones isquémicas y proinflamatorias en ciertos modelos de enfermedad. La mayoría de las veces, se ha informado de un retorno a corto plazo (dentro de los primeros 3 días) y a medio plazo (de 3 días a 3 meses), mientras que la persistencia a largo plazo (>3 meses) de las CMM rara vez se detecta.

Debido a las nuevas tecnologías utilizadas para detectar las células trasplantadas, sólo existen pruebas limitadas para indicar si las CMM se alojan como células intactas en el área afectada. Los datos están a favor que las CMMs transitorias, actúan localmente en las patologías investigadas.

Homing  de CMM trasplantadas a la médula ósea

Varias décadas de trabajo clínico y experimental en el campo del trasplante de médula ósea han demostrado que las CMM de tipo donante generalmente no se injertan en huéspedes alogénicos, incluido el tipo de célula precursora de las CMM, las unidades formadoras de colonias de fibroblastos[76-78]. Rombouts y Ploemacher[79] demostraron que el tiempo prolongado en cultivo induce un defecto en las CMM que afecta su injerto en la médula ósea en una situación clásica de trasplante de médula ósea. En contraste, como se informó anteriormente, Horwitz y sus colegas[5, 6] demostraron que las CMM se injertan en la médula ósea de niños con osteogénesis imperfecta. Posiblemente, el injerto de CMM requiere, por lo tanto, un “nicho” que no está libre en los receptores normales de trasplante de médula ósea, sino que se crea en un estado deficiente como el defecto de la colágeno sintasa que se encuentra en la osteogénesis imperfecta. Follenzi y cols.[80] demostraron recientemente que los ratones que sufren de hemofilia A, cuando se trasplantan con hueso total sano normal células de la médula ósea, muestran el injerto no sólo de células hematopoyéticas sino también de células subendoteliales similares a CMM. Curiosamente, estas CMM no habían sido cultivadas antes del trasplante. Por lo tanto, las CMM funcionales pueden injertarse, al menos en el caso de ciertas deficiencias en los huéspedes trasplantados.Curiosamente, el grupo de Horwitz más recientemente mostró que las células de médula ósea no adherentes al plástico en un modelo murino y que dan lugar a osteoprogenitores,  son osteoprogenitores más potentes que las CMM “clásicas” de plástico en ratones[81]. Esto subraya la posibilidad de que el período de cultivo induzca el defecto del injerto y que, además, otras células distintas de las CMM “clásicas” puedan mediar en el injerto del estroma. Por otra parte, se ha demostrado que las CMM “clásicas” adherentes al plástico permanecen como fuente de ambiente hematopoyético cuando se trasplantan a tejidos distintos de la médula ósea[1]. En contraste con estos hallazgos, el modelo de Sackstein et al.[15], en el que se diseñó un ligando activo de E-selectina en la superficie de las CMM adheridas al plástico, dio lugar a un homing  eficaz de la médula ósea, lo que indica la posibilidad de que las MO-CMM (o CMM de otras fuentes de tejido) se distribuyan a la médula ósea.

Influencia de la irradiación en la migración y la biodistribución de los CMM

En un estudio murino, Francois et al.[43] mostraron que tanto la irradiación total del cuerpo como la irradiación local (por ejemplo, la irradiación selectiva del abdomen o las piernas) afectaban la distribución de las hCMM infundidas por vía intravenosa en ratones NOD/SCID en comparación con los animales no tratados. Las hCMM infundidas por vía intravenosa se encontraron sólo en cantidades mínimas exclusivamente en los pulmones, la médula ósea y los músculos de animales de control no irradiados. Los ratones después de la irradiación total del cuerpo habían aumentado el número absoluto de hCMM en el cerebro, el corazón, la médula ósea y los músculos. Además, la radiación selectiva de las extremidades o del abdomen produjo un mayor injerto de las hCMM en la piel o los músculos expuestos que con solo la irradiación de todo el cuerpo. El injerto de las hMSC fuera de las regiones irradiadas localmente también se incrementó, lo que indica efectos locales y sistémicos de la irradiación sobre el injerto de las hMSC. El estudio no investigó el injerto a largo plazo. Sémont y cols.[82] analizaron el injerto y la eficacia de las CMM trasplantadas en un modelo de insuficiencia del sistema gastrointestinal de ratón inmunodeficiente  inducido por radiación. Demostraron una recuperación acelerada en el grupo que recibió las hCMM, con una disminución de la apoptosis de las células epiteliales y un aumento de la proliferación en la mucosa del intestino delgado.

Sin embargo, las CMM trasplantadas no se detectaron en cantidades significativas.

Un caso especial: la migración y el injerto de CMM en tumores

Los fibroblastos asociados a tumores se han descripto como una forma de CMM, que se reclutan a partir de una reserva de  CMM y son parte integral del microambiente de muchos tumores sólidos [83, 84]. Por lo tanto, el tejido tumoral también representa un objetivo para el homing  de las CMM inyectadas por vía intravenosa. En estudios experimentales, se han reportado efectos tanto beneficiosos como adversos. Beckermann et al.[85] verificaron la migración de CMM intravenosas a áreas cercanas a la pared del vaso en tumores pancreáticos humanos en ratones inmunodeficientes. Alieva y cols.[86] siguieron a las CMM derivadas de tejido adiposo implantadas localmente con una modificación genética inducida por transducción lentiviral y rastreadas por bioluminiscencia en un modelo de glioblastoma. Después de la incorporación de las CMM trasplantadas, la administración de gancyclovir activa el transgén de la timidine quinasa, resultando en la muerte y eliminación de las CMM trasplantadas y la regresión del tumor. Un segundo transgén impulsado por un promotor de PECAM como estructura de reportero sirvió para indicar que las CMM trasplantadas pueden adquirir características similares a las del endotelio. De manera similar, Knoop et al.[87] utilizaron MSCs i.v. que expresan un sintetizador de yoduro de sodio bajo el control del promotor RANTES/CCL-5; cuando se cargaron con el compuesto 131I, estos conferían efectos antitumorales significativos.

Xu et al.[88], en un modelo de mieloma, mostraron que las CMM son atraídas por la quimiocina CCL25, lo que favorece el crecimiento del mieloma. En un modelo de ratón desnudo con sarcoma de Ewing, las CMM inyectadas que expresan IL-12 fueron efectivas para tratar los sarcomas[89]. Curiosamente, las CMM transplantadas no fueron identificadas, mientras que la IL-12 secretada sí lo fue. Kidd y cols.[90] mostraron que los fibroblastos asociados al tumor que se originan a partir de CMM trasplantadas en cánceres de ovario y de mama singenéticos se reclutan a partir de la médula ósea, mientras que la mayor parte de las células estromales vasculares y fibrovasculares (pericitos, a) fueron reclutados a partir de tejido adiposo. Estos datos indican un proceso mediante el cual, una vez establecido el homing  de la médula ósea de las CMM trasplantadas,estas CMM pueden ser (genéticamente) dirigidas a lo largo de vías preestablecidas de CMM endógenas que circulan de la médula ósea al tumor.. El trabajo adicional de Grisendi y cols.[91] demostró que el proceso de incorporación de la CMM en los tumores implica la formación de transiciones epitelio-mesenquimales o endotelio-mesenquimales, y requiere la formación de fibroblastos derivados de progenitores mesenquimales. También se encontró que las CMM mejoran la angiogénesis, como se muestra en los modelos de células de melanoma B16 y carcinoma pulmonar de Lewis[92]. La coinyección de células tumorales y CMM aumentó el tamaño del tumor en comparación con la inyección de células tumorales solas. Las áreas de los vasos tumorales fueron mayores en los tumores después de la coinyección de células tumorales con CMM que en los tumores inducidos por la inyección de células cancerosas solas. Las CMM coinyectadas se localizaron cerca de las paredes vasculares y también expresaron el marcador endotelial CD31/PECAM-1. En conclusión, las CMM muestran un claro tropismo tumoral. Muchos datos indican que están incorporados en el microambiente tumoral y puede estimular el crecimiento del tumor.

Su biodistribución y tropismo tumoral, sin embargo, también pueden ser explotados para atacar tumores, por ejemplo, utilizando un enfoque de transgén suicida.

Desarrollos recientes: exosomas, micropartículas y MSCs

Como con muchos otros tipos de células, las CMM son capaces de formar exosomas[63, 93, 94]. Los exosomas son pequeñas vesículas de membrana (40-100 nm de diámetro) de origen endosómico derivadas de las CMM. Se ha descubierto que los exosomas se acumulan en las células diana tratadas con CMM, como las células tubulares en la lesión renal aguda[63], o después de la recuperación de una lesión cerebral traumática[95]. En otros estudios, se ha descubierto que las microvesículas contienen moléculas de señalización. que se supone que son importantes para los efectos  terapéuticos mediados por CMM por   transferencia horizontal,como miR-133b en un modelo de apoplejía de roedores[96], o receptor del factor de crecimiento insulínico en la lesión tubular renal[97].

Kordelas et al.[98] administraron exosomas aislados de CMMs a un paciente con enfermedad severa de injerto contra huésped;

Este paciente mostró una marcada mejoría después de la infusión de exosomas. Este campo se está expandiendo rápidamente y sólo puede ser tratado brevemente en esta revisión. Una de las cuestiones abiertas relevantes para la biodistribución de las CMM es si los exosomas están efectivamente formados por CMM administradas por vía intravascular.

Resumen: Posibles formas en que las CMM pueden interactuar dentro del entorno local del torrente sanguíneo para dirigir su biodistribución.

En la Fig. 1 se muestra un resumen de las posibles formas en que la CMM puede interactuar dentro de la circulación sanguínea. El perfil de marcadores de superficie CMM  no ha revelado ninguna expresión de las moléculas co-estimulantes CD40, CD86 y CD80 necesarias para las respuestas correctas de las células T que conducen a la anergia de las células T. Los estudios in vitro también mostraron que las células T CD4+ en contacto con las CMM fueron detenidas en la fase G1/G0 y dejaron de proliferar, mientras que la proliferación regulatoria de células T fue favorecida y la producción de IgG por las células plasmáticas pareció verse afectada[46]. Además, las CMM sólo expresan una pequeña cantidad del principal complejo de histocompatibilidad (CMH) I y del complejo de histocompatibilidad (CMM) I. y casi ningún MHC II (excepto después del tratamiento con interferón-?), lo que los hace más evasivos a la citotoxicidad de las células NK en un entorno alogénico/xenogénico. Las interacciones entre las células NK y las CMM en general han sido polémicas, como lo han discutido diferentes grupos (por ejemplo,[99-101]). Las CMM parecen reducir la citoxicidad de las células NK mediante la disminución de la expresión del interferón: ? y la producción de IL-4 e IL-10 antiinflamatorias, pero las células NK se asociaron con la capacidad de lisar CMM de donantes alogénicos[99]. Además, la llamada respuesta inflamatoria instantánea mediada por la sangre podría ser desencadenada por la respuesta inmunitaria innata causada por el tropismo de las CMM moribundas dentro de la circulación sanguínea, lo que daría lugar a la activación del complemento y a la opsonización de las CMM inyectadas tras la captación de fragmentos de células CMM marcadas por parte de los fagocitos primarios/secundarios, tal como lo demostraron Moll et al.[102].

La microscopía intravascular de las CMM en un modelo de ratón músculo-crematriz (nuestros datos no publicados) reveló que es probable que las CMM se vean interrumpidas por la fuerza cortante del flujo sanguíneo, lo que da lugar a la fragmentación de la célula y a la creación de pequeñas vesículas extracelulares capaces de influir en la secreción paracrina de las moléculas inmunomoduladoras o de causar fagocitosis de estos fragmentos por parte de los macrófagos y de las células endoteliales, seguidas posteriormente de la eliminación de las CMM interrumpidas en el hígado  y el bazo en el plazo de unos cuantos días. Las CMM que encuentran un nicho y sobreviven el viaje a través del torrente sanguíneo pueden interactuar activa o pasivamente con la pared endotelial y pueden extravasarse después de interactuar con la matriz extracelular (por ejemplo, con el MMP 2 y la gelatinasa) y residir en un lugar similar a un pericito a largo plazo.

Fig. 1: Posibles formas en que las CMM interactúan dentro del entorno local del torrente sanguíneo. Las descripciones de los tipos de células se muestran a continuación y las posibles interacciones están marcadas en verde. Célula presentadora de antígeno APC, célula endotelial EC, respuesta inflamatoria instantánea mediada por la sangre IBMIR,

IFN interferón, MHC complejo mayor de histocompatibilidad, MSC células madre/estromales mesenquimales, NK asesino natural, Treg regulatorio de células T

  • Interacción con células inmunitarias adaptativas
  • Sin estimulación (CD40, CD86, CD80) => Anergia de células T
  • CD4+profileración (G0/G1- detención) ? CD8+ citotoxicidad ? Treg ?
  • No MHC II baja expresión de MHC I en las CSM
  • Lg – producción por células plasmáticas ?

2)     Interacción con las células NK

  • NK- Las células reconocen la alteración del MHC I
  • IFN- y ?NK- Proliferación de la célula ?
  • Citotóxicos ?
  • La interacción en entornos autólogos/alogenéticos sigue siendo una cuestión pendiente

3)     IBMIR

  • Activación del Sistema del Complemento
  • Opsonización del MMC
  • Fagocitosis
  • Maduración/activación de APC ?

4)     Disrrupción   mecánica

  • La tensión de cizallamiento/bloqueo del flujo sanguíneo causa una interrupción mecánica del MSC => generando fragmentos de células de diferentes tamaños.
  • Secreción paracrina de moléculas por CMM indemnes atrapadas
  • Entrega de moléculas bioreactivas a través de vesículas/exosomas extracelulares => Endo/Pinocytosis

5)       Anclaje, homing  y Transmigración

  • Deterioro/ daño de Receptores de Homing
  • secuestro pasivo/activo del MSC ?? Interacción con el EC
  • Diapédesis a través de la pared del vaso sanguíneo (MMP-2 ? , Gelatinases ?)
  • Se localiza cómo un pericito
  1. A) Fragmentos celulares B) Monocito C) Granulocito de neutrófilo D) Macrófago E) Células NK F) Células de plasma G) Eritrocito H) MMC I) Célula dendrítica (APC) J) Sistema complementario K) Célula CD8*T (CTL)

Conclusión

El destino final de la mayor parte de las CMM inyectadas por vía intravenosa sigue siendo difícil de determinar, ya que los estudios preclínicos en animales y algunos datos en seres humanos sólo han podido detectar pequeñas proporciones de CMM inyectadas, si las hubiera. Quedan algunas cuestiones pendientes. Estos incluyen: ¿Qué contactos se realizan entre las CMM y otras células tras la infusión en el torrente sanguíneo y cuáles son las consecuencias de estos contactos? ¿Cuál es el destino de las CMM que no migran al tejido inflamado y existen vías fisiológicas de depuración  para las CMM transplantadas? Dado que se han observado muchos efectos terapéuticos sin CMM detectables en los tejidos diana, ¿Son las CMM intactas relevantes para los efectos observados?

Creemos que un análisis más cuidadoso de los modelos de enfermedades animales, incluida la investigación del papel de los mediadores como los exosomas, las proteínas de señalización y los microARN, ayudará a avanzar aún más en nuestra comprensión de por qué hasta ahora no hemos obtenido respuestas claras acerca de cómo las CMM se biodistribuyen, migran y hacen homing  a su origen, y cómo estas células ejercen sus efectos beneficiosos, y cuál podría ser el potencial de estos nuevos conocimientos para el desarrollo de nuevas mejoras de terapias derivadas del CMM.

Nota: Este artículo forma parte de una serie temática ‘Mesenquimal Stem/Stromal Cells-An update’. Otros artículos de esta serie pueden se puede encontrar en http://www.biomedcentral.com/series/mesenchymal

Abreviaturas

BM-MSC: Célula madre/estromal mesenquimatosa derivada de la médula ósea;

DC: Célula dendrítica; GFP: Proteína de fluorescencia verde; hMSC: Humano

Célula madre/estromal mesenquimal; i.v.: Intravenosa/intravenosa; IL: Interleucina;

MHC: Complejo de histocompatibilidad mayor; MSC: Tallo/estromal mesenquimal

NK: Asesino natural; TLR: Receptor tipo peaje; TNF: Factor de necrosis tumoral;

VCAM: Molécula de adhesión celular vascular.

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