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De la enfermedad a la curación: Explorando los roles de los Pericitos

Son multipotentes, interactúan estrechamente con las células endoteliales y participan en la vigilancia inmunológica: el grupo heterogéneo de pericitos. Estas células construyen la pared de los vasos sanguíneos y juegan un papel crucial en la formación y mantenimiento de la vasculatura. Debido a su participación en diversas fisiopatologías como la angiogénesis tumoral, los científicos están empezando a explotar su potencial para los enfoques terapéuticos.

La sangre es un líquido que mantiene vivos a todos los seres humanos. Los vasos sanguíneos de un hombre adulto medio contienen aproximadamente 5,5 litros del líquido rojo que sostiene la vida (Davy y Seals, 1994). El flujo sanguíneo es esencial para la supervivencia, al igual que la infraestructura para su transporte: la vasculatura. Este tejido está formado por diferentes tipos de células: células de músculo liso, células endoteliales, células del tejido conectivo, así como un tipo de célula subestimada que está ganando cada vez más atención: los pericitos (Johnson et al., 2002)

Caracterización de las células madre humanas:
El Dr. Frédéric Deschaseaux, del STROMALab de Toulouse, Francia, estudia los pericitos, con el objetivo de desarrollar protocolos de ingeniería tisular y medicina regenerativa. Foto amablemente proporcionada por el Dr. Frédéric Deschaseaux.

Hace más de 140 años, Charles Marie Benjamin Rouget, un fisiólogo francés, descubrió pericitos, células contráctiles que forman una telaraña alrededor de pequeños vasos (Herndon et al., 2017). Están presentes en todos los tejidos vascularizados del cuerpo, cubriendo entre el 22 y el 99 por ciento de la superficie de las células endoteliales. Aunque los científicos han sabido acerca de los pericitos durante muchos años, no estaban realmente seguros del papel de estas células hasta hace poco. Incluso ahora, las preguntas fundamentales sobre el origen de los pericitos, lo que hacen y lo que pueden llegar a ser permanecen sin respuesta. Sin embargo, los nuevos conocimientos sobre los marcadores de la superficie celular, sobre las interacciones entre los pericitos y otros tipos de células, y sobre su papel en las enfermedades, están levantando el velo de su mundo (Bergers y Song, 2005).

Un desafío particular cuando se trabaja con pericitos es su heterogeneidad. Presentan una gran variabilidad en términos de ontogenia, localización y morfología. Además, algunos de ellos tienen propiedades de células madre, y pueden diferenciarse en adipocitos, osteoblastos, células de músculo liso, condroblastos y células similares a las neuronales (Bouacida et al., 2012). En el pasado, muchos estudios se han centrado en las células endoteliales, y sólo en los últimos años se ha descubierto la importancia de los pericitos para la integridad de la vasculatura. Los pericitos son esenciales para mantener una vascularización saludable. Trabajan conjuntamente con las células endoteliales, construyendo una unidad funcional e influyéndose mutuamente en la regulación de la estabilidad microvascular, tanto a través del contacto directo como de las moléculas de señalización (Kelly-Goss et al., 2014). Los pericitos también desempeñan un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo capilar, en la angiogénesis, en la hematopoyesis, en el mantenimiento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, en la cicatrización de heridas y en el tráfico de leucocitos (Armulik et al., 2011).

Definición de pericitos – una población heterogénea de células madre.

“Es muy difícil caracterizar la heterogeneidad de los pericitos vasculares, que forman una población muy dinámica”, explica el Dr. Frédéric Deschaseaux, líder del grupo “Native MSC and Stemness” del STROMALab de Toulouse, Francia, laboratorio de investigación del Etablissement Français du Sang. “Es difícil definir buenos marcadores que puedan identificar claramente todas las subpoblaciones de pericitos.” Las características morfológicas, como la envoltura característica de los procesos celulares alrededor de los capilares, pueden a veces inducir a error cuando se utilizan métodos de microscopía de baja resolución, ya que éstos no permiten una diferenciación segura de los pericitos de otras células perivasculares.

Además, no hay marcadores específicos de tipo celular, y los pericitos a veces expresan las mismas proteínas de superficie que otras células en la misma ubicación anatómica (Kelly-Goss et al., 2014). Los marcadores de uso común son SMA, Desmin, NG2 y PDGFR-β (Gerhardt y Betsholtz, 2003). “Las diferentes ubicaciones de los tejidos también pueden tener un impacto en el fenotipo y la función del pericito”, añade Deschaseaux. “Para hacer la identificación aún más difícil, las observaciones in vitro pueden ser diferentes de los hallazgos in vivo, ya que el medio utilizado podría tener un impacto en el fenotipo y la función de las células. Por ejemplo, el factor de transcripción TBX18 define claramente las células pericíticas in vivo, pero no in vitro”.

La relación entre los pericitos y las células madre mesenquimales (CMM) también ha sido ampliamente discutida. Estos dos tipos de células residen muy cerca de la pared vascular y a menudo expresan los mismos marcadores de superficie. Además, ambos tienen propiedades multipotenciales y muestran capacidades regenerativas. “La relación entre los pericitos y las CMM no está muy clara”, comenta Deschaseaux. “En el laboratorio, hemos crecido una población de progenitores pericíticos, que pueden crecer rápidamente, tener un fenotipo inmaduro y dar lugar a diferentes poblaciones maduras. Estas células son muy similares en fenotipo y función a las CMM, pero es difícil confirmar si son CMM o subpoblaciones de CMM”. (Declarado por Bouacida et al., 2012). Es por ello que la dinámica de las interacciones entre éstos dos tipos de células permanecen complicadas para describir claramente.

Las disfunciones conducen a procesos patológicos importantes: pericitos en el cáncer. 

Los pericitos son una parte integral de la diafonía entre las células en el espacio perivascular. Interactúan no sólo con las células endoteliales, sino también con las células hematopoyéticas y las células inmunitarias, y se consideran reguladores de la angiogénesis. Los pericitos son importantes reguladores de la hematopoyesis, el mecanismo que da origen a todas las células sanguíneas maduras a partir de células madre hematopoyéticas (Itkin et al., 2016). Cuando se altera este equilibrio endotelial, la disfunción del pericito conduce a afecciones patológicas que afectan a la vasculatura, como la retinopatía diabética (Chou et al., 2014), las enfermedades fibróticas (Rowley y Johnson, 2014) y el cáncer (Bergers y Song, 2005).

“Los pericitos juegan un papel muy importante en el microambiente tumoral y en la expansión y diseminación del tumor alrededor del cuerpo”, dice Deschaseaux. Debido a su potencial angiogénico, los pericitos son esenciales durante la neovascularización tumoral y para la estabilización de nuevos vasos sanguíneos. Los pericitos en el microambiente tumoral presentan características diferentes a los pericitos “normales”, lo que sugiere la presencia de una población aberrante asociada al tumor y una asociación alterada con células endoteliales. Nuevos estudios han demostrado un beneficio potencial en la combinación de agentes anticancerosos con agentes antipericíticos, ya que la eliminación de los pericitos del microambiente tumoral afecta gravemente el suministro de sangre del tumor (Birbrair et al., 2014). La investigación sobre los pericitos se centra ahora en la identificación de nuevas dianas de fármacos en los procesos patológicos asociados a los pericitos. Una mejor comprensión de la biología de los pericitos, así como una mejor comprensión de los mecanismos moleculares por los que se comunican los pericitos y las células endoteliales, son requisitos previos para el desarrollo de estas nuevas terapias.

Una nueva herramienta en medicina regenerativa.

Hay otro lado de los pericitos. Son muy importantes durante el desarrollo tisular y en los procesos de regeneración tisular, ya que pueden activarse en respuesta a una lesión tisular para contribuir a los procesos de curación (van Dijk et al, 2015). “Los pericitos juegan un papel importante durante la formación de tejido. Cuando las células endoteliales migran a los tejidos recién formados durante la angiogénesis, las poblaciones de pericitos lideran el camino hacia la parte superior de los nuevos vasos. Estos pericitos pueden entonces diferenciarse en células maduras de diferentes especificidades. Cuando se observan las lesiones óseas, o durante el desarrollo óseo, los vasos se forman por nuevas células en estrecha interacción con los pericitos, que expresan características osteoblásticas”, explica Deschaseaux (Ono et al., 2014).

El potencial regenerativo de los pericitos depende del tejido del que proceden, y esta característica debe tenerse en cuenta al diseñar estrategias regenerativas basadas en pericitos (Herrmann et al., 2016). “Los pericitos muestran una fuerte diferenciación y potencial de proliferación in vitro. Ambas propiedades son muy útiles para los enfoques de terapia celular. Además, otros tipos de células perivasculares, las células adventicias, se describen como “células madre” que presentan una fuerte superposición en el fenotipo con los pericitos (Hu y Xu, 2011). Por lo tanto, deben continuar los esfuerzos que permitan a los científicos distinguir claramente todas las diferentes células perivasculares. Las nuevas tecnologías, como la secuenciación de ARN unicelular, pueden proporcionar datos para tipificar mejor estas células, lo que permitirá el desarrollo de terapias regenerativas de alta precisión”, concluye Deschaseaux.

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