Tallos de ingeniería y terapia de células estromales para la reparación de tejido musculoesquelético

Las lesiones y la degeneración del tejido musculoesquelético son comunes y debilitantes para un gran número de pacientes (Brooks, 2006). Desafortunadamente, la regeneración endógena del tejido musculoesquelético es
limitada en muchos casos y puede verse afectada por la inflamación y el grado de daño. Por ejemplo, la mayoría de las fracturas de los huesos largos se curan espontáneamente, mientras que los defectos segmentarios grandes no cicatrizan. Además, aunque el cartílago articular casi no tiene potencial de reparación intrínseco, los tendones y ligamentos pueden sanar, pero a menudo con propiedades inferiores. La alta prevalencia de estas lesiones ha llevado a importantes inversiones en el desarrollo de nuevas terapias para mejorar la curación y aumentar las intervenciones quirúrgicas actuales. A menudo, el objetivo es imitar y recapitular la cascada de curación natural y el proceso de desarrollo mediante el trasplante de células estromales y progenitoras específicas de tejido o mediante manipulación endógena para mejorar la capacidad de reparación nativa de las células.

Ha habido un aumento continuo en el número y tipo de células estromales y de vástago que se están siguiendo en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de lesiones musculoesqueléticas (Steinert et al., 2012). La mayoría de los enfoques en esta área se basan en células estromales mesenquimales (MSC) expandidas ex vivo derivadas de la médula ósea (BM). Originalmente identificados y caracterizados por su potencial de diferenciación multilinaje in vitro, las capacidades multipotentes de las MSC in vivo no se han demostrado hasta la fecha, particularmente debido a la falta de métodos para identificar y definir poblaciones diferenciadas (Nombela-Arrieta et al., 2011). Un aspecto fundamental del progreso reciente en el campo ha sido la comprensión de que las funciones troncales y progenitoras de las MSC pueden no ser el atributo clave que media la reparación de los tejidos. Además, existe una gran controversia sobre la terminología de las MSC suministradas exógenamente como células estromales, y se han propuesto varios términos, incluidas las células de señalización médica, para reflejar con mayor precisión su función terapéutica in vivo (Caplan, 2017). Sin embargo, el beneficio terapéutico de estas células ha sido ampliamente explorado. Se han logrado avances significativos en el desarrollo de estrategias que entregan, protegen y reclutan células madre, y el campo de la bioingeniería está evolucionando para mejorar las técnicas quirúrgicas actuales.

Esta revisión primero describe los tratamientos actuales e informa el progreso reciente en las investigaciones clínicas de las terapias basadas en células troncales y de células estromales para la reparación musculoesquelética con un enfoque particular en los tejidos óseos y fibrocartilaginosos. La comprensión actual de las fuentes de células apropiadas y las estrategias de entrega se ilustra luego hacia la reparación endógena de los tejidos musculoesqueléticos. Por último, los conceptos terapéuticos emergentes se destacan en el contexto de los biomateriales como una herramienta particularmente atractiva para controlar el comportamiento de células troncales y estromales tanto ex vivo como in vivo, para reclutar células madre endógenas y controlar el entorno de curación local. Tales enfoques tienen un gran potencial para futuras terapias en la reparación musculoesquelética.

Reparación de huesos
La reparación intrínseca de los defectos óseos refleja muchos eventos del desarrollo embrionario y hace que la consolidación de la fractura sea uno de los raros procesos posnatales que son regenerativos y puede restaurar el tejido dañado a su estructura, composición y función biomecánica previa a la lesión (Figura 1). A pesar de la capacidad única del hueso para sanar, varias indicaciones clínicas permanecen donde se requiere intervención terapéutica. En el caso de traumatismos complejos con fracturas múltiples, infecciones y enfermedades endocrinas y asociadas a tumores (p. Ej., Diabetes, osteoporosis), la respuesta de curación natural del cuerpo se ve afectada, y la falta de unión puede ocurrir hasta en 15% de los casos (Grayson et al., 2015). Otro trastorno debilitante es la osteonecrosis avascular no traumática, que puede provocar el colapso de la cabeza femoral y representa de 10,000 a 20,000 cirugías de reemplazo total de cadera en los Estados Unidos por año (Figura 1, Moya-Angeler et al., 2015). El injerto óseo autólogo representa el estándar de oro para el tratamiento de los defectos óseos y las no uniones, y se han informado tasas de unión de más del 90% con huesos de cresta ilíaca. Sin embargo, se debe tener en cuenta la considerable morbilidad del sitio donante y los volúmenes limitados. Además, los sustitutos óseos alogénicos o sintéticos, como la cerámica, los corales o los materiales basados ​​en polímeros, no han alcanzado las propiedades biológicas y mecánicas equivalentes a los del hueso autólogo (Tabla 1).

Músculo esquelético
Además de la lesión traumática directa, el daño complejo del tejido óseo (por ejemplo, fracturas abiertas, ablaciones de tumores) a menudo da como resultado una lesión concomitante de los tejidos blandos, incluidos los músculos
adyacentes. Aunque el músculo esquelético tiene la capacidad inherente de regenerarse después de las lesiones, la capacidad regenerativa falla cuando se pierde un gran volumen de músculo (es decir, pérdida volumétrica). Esas lesiones graves pueden provocar fibrosis, atrofia e isquemia cuando no se tratan, lo que representa costos socioeconómicos significativos ($ 18.500 millones en costos de atención médica se asocian con sarcopenia sola) (Janssen et al., 2004). Las opciones de tratamiento terapéutico se limitan a la terapia física, el desbridamiento de tejido cicatricial y la transferencia de tejido muscular autólogo vascularizado, inervado y saludable. Sin embargo, los resultados de las reconstrucciones quirúrgicas a menudo permanecen estéticamente y funcionalmente deficientes
(Grogan et al., 2011, Tabla 1).

Cartílago articular y menisco
A diferencia del tejido óseo y del músculo esquelético, la pobre capacidad de curación intrínseca del cartílago articular y el tejido del menisco presenta un desafío importante en las clínicas. Las lesiones por lesiones o degeneración a menudo resultan en la erosión gradual del tejido, lo que lleva a la función deteriorada de la articulación afectada y la osteoartritis degenerativa (OA) (Figura 1). Los pacientes con OA postraumático representan más del 10% de los 27 millones de adultos en los Estados Unidos que tienen un diagnóstico clínico de OA (Johnson and Hunter, 2014). Comúnmente, el tratamiento de primera línea de las lesiones articulares incluye lavado artroscópico, meniscectomía parcial y técnicas de estimulación de BM para penetrar el hueso subcondral (Tabla 1). La microfractura se ha considerado el estándar de oro para estimular la reparación endógena; sin embargo, a menudo resulta en la formación de tejido de reparación fibrocartilaginoso inferior. Este tejido cartilaginoso es vulnerable debido a la alteración de la biomecánica del hueso subcondral, lo que aumenta la preocupación sobre la eficacia a largo plazo de la microfractura (Solheim et al., 2016). Por lo tanto, los procedimientos secundarios y más complejos se esfuerzan por restaurar el cartílago hialino, como el autoinjerto osteocondral de la periferia menos portadora de peso (mosaicoplastia) y la implantación de condrocitos autólogos (ACI). ACI representa una de las primeras aplicaciones clínicas de la ingeniería tisular en la que se realiza una biopsia de una región de bajo peso, y los condrocitos expandidos ex vivo se implantan en una segunda operación. La desdiferenciación de los condrocitos expandidos en monocapa y el potencial de recuperación cuando se implantan ha sido un tema de debate, y se han desarrollado técnicas de ACI basadas en matriz que utilizan andamios absorbibles (por ejemplo, colágeno porcino) para soportar las células implantadas (Makris et al., 2015). Una limitación importante de estas técnicas es el largo tiempo de recuperación (6-12 meses) para garantizar la formación neotissue. La elección del tratamiento de lesión articular depende de varios factores, que incluyen la localización y el tamaño de la lesión, el nivel de actividad y el grado de daño asociado de meniscos y ligamentos.

Las lágrimas de los meniscos fibrocartilaginosos requieren intervención quirúrgica para casi 1 millón de pacientes en los Estados Unidos anualmente (Vrancken et al., 2013). Para las lesiones localizadas en la región periférica vascularizada del menisco, las estrategias de reparación como suturas y anclajes permiten la preservación del tejido meniscal. Sin embargo, las lesiones meniscales a menudo aparecen en las regiones centrales avasculares, lo que las hace menos adecuadas para la cicatrización y generalmente requieren meniscectomía parcial o total (Figura 1, Tabla 1). En algunos casos, el tratamiento posterior con un sustituto meniscal, como un aloinjerto o un implante sintético, está indicado para limitar la OA (Vrancken et al., 2013).

Otros tejidos fibrosos musculoesqueléticos
Otra gran proporción de lesiones musculoesqueléticas en la clínica está representada por otras estructuras fibrosas dañadas, incluidos los tendones, los ligamentos y el anillo fibroso (FA). A menudo, la patología degenerativa precede al trauma agudo y, al igual que el cartílago articular, estos tejidos tienen una capacidad de curación limitada. Una de las lesiones tendinosas más comunes que se presentan clínicamente es la rotura de uno o más de los tendones interdigitantes del manguito de los rotadores (Figura 1). El fracaso de la terapia física inicial o del traumatismo agudo en pacientes jóvenes motiva la reparación quirúrgica mediante abordajes abiertos o artroscópicos para la descompresión subacromial, el desbridamiento de tendones y la sutura o la administración de anclajes (Tabla 1). Aún así, la reparación es limitada, particularmente dentro de la compleja disposición anatómica que forma el manguito del hombro. La formación de tejido cicatricial fibrovascular a menudo conduce a una morbilidad significativa, nuevas rupturas y dificultades en la elección del tratamiento.

Los discos intervertebrales (DIV) están compuestos por el núcleo pulposo (NP), un núcleo gelatinoso rico en proteoglicanos hidrófilos, rodeado por un anillo de fibrocartílago denso: la FA (Figura 1). La progresión gradual de la degeneración IVD y la extrusión del NP a través de defectos en la FA es una causa importante de dolor lumbar, una causa principal de discapacidad global (Sakai y Andersson, 2015). Los tratamientos disponibles son en su mayoría sintomáticos, y los tratamientos quirúrgicos a menudo resecan la obstrucción estructural resultante de la hernia o los segmentos de movimiento del fusible (Tabla 1). Sin embargo, las complejas características estructurales de IVD rodeadas de elementos neurales e inflamación frecuentemente causan un desequilibrio homeostático que favorece una respuesta catabólica gobernada por la pérdida de la estructura IVD, que a menudo es seguida por artritis facetaria y deformación de las vértebras, estenosis del canal e incluso deformaciones. Lo que es más importante, el reemplazo del disco con implantes sintéticos o la fusión del segmento de movimiento no cura la patología subyacente de la degeneración del DIV (Sakai y Andersson, 2015).

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