El paradigma de la terapia alogénica

La terapia alogénica es, sin duda, un concepto disruptivo en la biología. El dogma inmunológico estándar sostiene que cualquier tejido extraño provocaría una reacción inmune 6.

Este concepto es claramente evidente en el trasplante de órganos sólidos y hematopoyéticos, en el que la inmunosupresión agresiva es la norma para proteger los aloinjertos del rechazo

A medida que evoluciona el campo de la terapia celular, se ha hecho evidente que varios tipos de células, como el prototipo de células madre mesenquimales (MSC, por sus siglas en inglés), tiene la capacidad suficiente para evadirlas y/o suprimir el sistema inmunitario en la medida en que puedan usarse como aloinjertos sin requerir inmunosupresión concomitante.

Estudios preclínicos
Hace más de diez años se sugirió que las MSC actúan como moduladores del sistema inmunológico. Bartholomew et al. llevó a cabo una reacción mixta de linfocitos en la que las MSC de babuino se co cultivaron con leucocitos de sangre periférica alogénica estimulada y demostraron que las MSC suprimen la proliferación leucocitos.

Estudios extensos han revelado que las MSC evaden el sistema inmunológico a través de múltiples mecanismos, que incluyen niveles moderados de expresión de HLA clase I, falta de expresión de ligando HLA de clase II, B7 y ligando CD40 (la base de ser inmune privilegiados), y la secreción de factores paracrinos y exosomas (que subyacen, entre diversas actividades, acciones inmunosupresores).

Con respecto al último, las MSCs suprimen la proliferación tanto de las células T auxiliares como de las células T citotóxicas 8, disminuir la producción de las citoquinas proinflamatorias IFN-γ, TNF-α y IL-2, inhiben la activación de células asesinas naturales , detienen la maduración de las células B y bloquean la maduración de las células dendríticas dando como resultado una expresión reducida de antígenos y moléculas coestimuladoras necesarias para activar las células T.

Estos datos formaron la base para el despliegue preclínico y, posteriormente, clínico de la terapia alogénica MSC. De hecho, se demostró en modelos porcinos de infarto de miocardio (MI)17 y cardiomiopatía isquémica crónica 18 que el suministro de MSC alogénicas es eficaz en mejorar la estructura y función cardíacas, a través del injerto, las interacciones de célula a célula y la transdiferenciación del trineo, y no provoca reacciones inmunitarias perjudiciales.

Figura 1

Las células madre mesenquimáticas se consideran inmuno privilegiadas debido a su falta de expresión de proteínas histocompatibilidad mayor tipo II y de las moléculas coestimuladoras B7 y ligando CD40 y ejercen acciones inmunosupresoras mediante la inhibición de la inmunidad innata y adaptativa.

Es importante tener en cuenta, que se encuentran surgiendo algunos estudios que plantean notas de advertencia. Huang et al.19 en un estudio con roedores informó que las MSC alogénicas pueden perder su estado inmunoprivilegiado durante la diferenciación, pero este resultado no se ha confirmado en otros estudios. Como se mencionó anteriormente, hemos demostrado la persistencia de células diferenciadas, 3 meses después del parto intramiocárdico en un modelo de cardiomiopatía isquémica crónica en el cerdo 18.

Algunos han argumentado que las MSC no son totalmente inmunes privilegiadas, sino que eviten la evasión.7. La diferencia parece depender de la concentración. Estudios in vitro donde las MSC se encontraban en altas concentraciones, prevalecieron las capacidades inmunomoduladoras.7.

Pruebas clínicas de células madre alogénicas
Los ensayos clínicos han demostrado que las MSC derivadas de la médula ósea alogénica pueden administrarse de manera segura a los seres humanos sin provocar reacciones inmunitarias clínicamente relevantes.

En el primer ensayo clínico de terapia alogénica de MSC para el IM agudo 4, la infusión intravenosa de MSC no produjo una reacción inmune y condujo a mejores resultados con respecto a las arritmias cardíacas, la función pulmonar, la función ventricular izquierda y la evaluación global sintomática.

Posterior a este ensayo de IM agudo, llevamos se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con cardiomiopatía isquémica crónica, POSEIDÓN 3, que tenía como objetivo principal la comparación de la inyección trans endocárdica de MSC autólogas y alogénicas derivadas de la médula ósea.

A pesar de que no mostró la eficacia como resultado primario, el ensayo informó perfiles de seguridad similares entre las dos fuentes. La terapia de MSC mejoró los índices de capacidad funcional física y calidad de vida (prueba de caminata de 6 minutos y la puntuación del Cuestionario de Insuficiencia Cardíaca en Minnesota, respectivamente) y redujo el tejido cicatricial y el índice de esfericidad del ventrículo izquierdo, marcadores de remodelación ventricular.

Es importante destacar que solo dos pacientes que recibieron MSC alogénicas desarrollaron sensibilización como lo muestra la medición por panel de antígeno reactivo (ARP, por sus siglas en inglés). Uno de ellos exhibió anticuerpos de bajo nivel para especificidades de antígeno no expresadas por las MSC del donante y el otro mostró anticuerpos de HLA de clase I específicos de donante de bajo nivel 3.

La comparación cruzada de la citometría de flujo con el suero del segundo paciente con las células T del donante nuevo mostró una reacción positiva débil, lo que indica un título bajo, sensibilización alogénica de novo con antígenos del donante clase I. Ninguno de los incidentes desarrolló importancia clínica. Del mismo modo, en otro ensayo clínico donde se entregaron células precursoras mesenquimales (MPC, por sus siglas en inglés) alogénicas a pacientes con dispositivos de asistencia ventricular izquierda, se desarrolló una sensibilización HLA específica del donante después de la aleatorización en dos pacientes con MPC y tres de control, todos los cuales se resolvieron por 1 año. La sensibilización en pacientes de control se atribuyó a las transfusiones recibidas después de la aleatorización.

Otros tipos de células relacionados pueden tener propiedades inmunológicas similares. Con respecto a las células madre derivadas del corazón, hay resultados alentadores al emplear ckit autólogo+ células madre cardíacas (CSC, por sus siglas en inglés) en pacientes con cardiomiopatía isquémica crónica. Además, se ha informado que los CSC de humanos pueden tener la capacidad inmunomoduladora in vitro, asemejándose a las propiedades descritas para los MSC. Sin embargo, aún no se ha reportado ningún ensayo clínico que emplee ckit alogénico+ CSCs.

El ensayo actualmente en curso Células madre cardiacas alogénicas a lograr la regeneración miocárdica (ALLSTAR, por sus siglas en inglés; NCT01458405) se encuentra probando la seguridad y eficacia de las cardiosferas sin el uso de inmunosupresión, basado en datos preclínicos favorables. Es de destacar que la evidencia emergente muestra que las cardiosferas tienen muchas propiedades de MSC, ya que expresan marcadores clásicos que incluyen CD105, CD90 y CD73 y como tal, pueden ser células estromales o mesenquimáticas cardiacas específicas. El hallazgo de que estas células CD105 + derivadas del corazón pueden usarse como un aloinjerto sugiere que la terapia celular alogénica puede ser ampliamente aplicable.

Meta análisis de la terapia celular alogénica
Dado que hay datos tempranos acumulados con respecto a la terapia celular alogénica, hay un valor significativo en la realización de metanálisis de datos preclínicos.

En esta edición de Circulation Research, Jansen de Lorkeers et al.29 presentan un meta análisis completo de estudios en animales grandes, que investigan los efectos de la terapia con células madre en la cardiopatía isquémica.

Después de la aplicación de estrictos criterios de selección, se incluyeron 82 de 595 publicaciones en el metanálisis. De manera importante y esperada, las MSC fueron el tipo de célula utilizados en la gran mayoría de los estudios analizados.

Los tres mensajes importantes de este meta análisis son:

a) la terapia celular autóloga y alogénica exhiben efectos similares,

b) la terapia celular proporciona una mejoría general significativa en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y una disminución en el volumen diastólico final (EDV, por sus siglas en inglés), y es importante

c) La terapia celular parece ser segura. Este estudio hace una declaración crítica que respalda los hallazgos de los dos ensayos clínicos en los que se han utilizado MSC o MPC alogénicas y, además, sigue respaldando el hecho de que los estudios en animales grandes son altamente representativos de la traducción en humanos.

Como los autores señalan acertadamente, el principal problema para el éxito de la terapia celular alogénica es la falta de una respuesta inmune del receptor a las células trasplantadas. Con la excepción de un estudio, los estudios de MSC incluidos en el metanálisis no utilizaron inmunosupresión. Sin embargo, no se informaron reacciones inmunitarias graves en ninguno de los estudios y no hubo impacto en el perfil de seguridad y eficacia. De hecho, en estudios no cardíacos, el efecto de la inmunosupresión con ciclosporina y / o metilprednisolona ha sido mixto, variando desde un efecto positivo en el tratamiento del accidente cerebrovascular.30 a afectando negativamente la eficacia de las MSC alogénicas en la lesión de la médula espinal 31.

La aplicación de la terapia celular alogénica
Con respecto a la preparación celular y el suministro oportuno, la alogenicidad resuelve los problemas logísticos de una terapia exitosa con células madre.

Las MSC alogénicas están sujetas a múltiples controles de calidad (Figura 2), desde la selección de donantes jóvenes sanos hasta el control de la viabilidad y esterilidad antes y después de la crioconservación.

Al utilizar una fuente autóloga, el producto celular se deriva de un paciente que generalmente es mayor y con múltiples comorbilidades y el producto celular depende de la fabricación. El producto alogénico puede expandirse en cantidades que pueden ser inalcanzables para la fuente autóloga, someterse a una crioconservación y estar fácilmente disponible para su entrega. En comparación, la fabricación del producto autólogo puede requerir de 4 a 6 semanas para alcanzar los números suficientes para la administración, y la capacidad de expansión de las células del paciente es impredecible.

Figura 2

Comparación de la terapia con células madre autólogas y alogénicas
La terapia alogénica con células madre ofrece ventajas en comparación con la contraparte autóloga. Las células madre derivan de donantes jóvenes y sanos, eliminando cualquier comorbilidad asociada con estados de enfermedad. Las células alogénicas crecen y se resguardan en bancos de células madre para que estén disponibles en cuanto las necesite.

En ensayos clínicos no cardíacos, se han probado ampliamente las fuentes alogénicas de células madre y más específicamente las MSC 7, 32. Le Blanc et al.33, al informar sobre los resultados en 55 pacientes que recibieron infusiones intravenosas de MSC alogénicas nuevas o crioconservadas para la enfermedad de injerto contra huésped resistente a los esteroides, no observaron efectos secundarios agudos. De hecho, un número creciente de estudios clínicos publicados de Fase I y Fase II de las MSC alogénicas administradas para diversas afecciones médicas han descrito sistemáticamente una falta de complicaciones agudas de dosis que alcanzan hasta 5 × 106 células / kg. En función a estos antecedentes, han surgido numerosos ensayos para diversas indicaciones.

Temas futuros a considerar:
Si bien nuestra comprensión inmunológica, datos de animales y datos de ensayos clínicos empíricos apoyan el uso de la terapia alogénica, se deberán considerar varios problemas a medida que evoluciona el campo.

Por ejemplo, no se ha demostrado de manera convincente la tolerancia a la repetición de la dosificación de MSC. Y si ese es el caso, ¿podría utilizarse un donante diferente para evitar una reacción anamnésica?

¿Debería haber una preselección de los candidatos y un emparejamiento inmunofenotípico adecuado como es la norma con los bancos de sangre?

La evidencia preclínica y la seguridad empírica de los ensayos clínicos hasta el momento no son compatibles con el inmuno cuidado, aunque se recomienda el control inmunológico estricto en los ensayos en etapa temprana para definir con más detalle si las reacciones inmunitarias a la terapia celular alogénica son significativas y clínicamente relevantes.

En vista de estos resultados altamente alentadores y preguntas intrigantes aún sin responder, se justifica la realización de ensayos clínicos aleatorizados más amplios para investigar si el inmunoprivilegio y la modulación inmunológica de las MSC / MPC observados en ensayos preclínicos en animales grandes y ensayos clínicos de fase 1 se traducen en poblaciones de pacientes más grandes.

El monitoreo riguroso y a largo plazo de los perfiles inmunológicos de los pacientes incluidos proporcionará la evidencia necesaria para que la terapia con células madre se transforme en una opción de tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca y muchas otras enfermedades.

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