El tratamiento con células madre podría ofrecer una solución final para la diabetes

Uno de las grandes desafíos de la industria biotecnológica es poder producir células betas a nivel de laboratorio, lo cual sería el inicio de la batalla final contra la diabetes.  

Este nuevo post que acabo de traducir y publicar muestra cómo investigaciones lideradas por instituciones como Harvard y UCSF, unido al interés de grandes compañías farmacéuticas, dispuestas a invertir en investigación podrían cambiar la vida de millones de pacientes en el mediano plazo. 

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que elimina las células pancreáticas beta productoras de insulina del cuerpo y eleva la glucosa en sangre a niveles peligrosamente altos. Estos altos niveles de azúcar en la sangre pueden ser incluso fatales. A los pacientes se les administra insulina y se les administran otros medicamentos para mantener el nivel de azúcar en la sangre. A aquellos que no pueden mantener su nivel de azúcar en la sangre, se les pueden realizar trasplantes de células beta, pero para tolerar los trasplantes de células beta, los pacientes también deben tomar medicamentos inmunosupresores.

Un informe de un grupo de investigación de la Universidad de Harvard nos dice que utilizaron células productoras de insulina derivadas de células madre embrionarias humanas (ESCs) y células madre pluripotentes inducidas para reducir los niveles de glucosa en sangre en ratones. Hoy en día, muchos laboratorios están progresando rápidamente en la tecnología de células madre humanas para desarrollar aquellas células que son funcionalmente equivalentes a las células beta y los otros tipos de células pancreáticas. Otros grupos están desarrollando nuevos biomateriales para encapsular tales células y protegerlas contra el sistema inmune sin la necesidad de inmunosupresores.

Las principales compañías farmacéuticas y firmas de capital de riesgo en ciencias biológicas han invertido más de $100 millones en cada una de las tres industrias biotecnológicas más destacadas para llevar tales tratamientos al uso clínico:

  • Cambridge
  • Las compañías con sede en Massachusetts, Semma Therapeutics 
  • Sigilon Therapeutics y ViaCyte de San Diego

Los investigadores de UC San Francisco han transformado por primera vez las células madre humanas en células maduras productoras de insulina, un gran avance en el esfuerzo por desarrollar una cura para la diabetes tipo 1 (T1). Reemplazar estas células, que se pierden en pacientes con diabetes T1, ha sido un sueño de la medicina regenerativa, pero hasta ahora los científicos no habían podido descubrir cómo producir células que funcionen como lo hacen en adultos sanos, en un laboratorio.

¿Qué es la diabetes T1?

La diabetes T1 es un trastorno autoinmune que destruye las células beta productoras de insulina del páncreas, generalmente en la infancia. Sin la capacidad de la insulina para regular los niveles de glucosa en la sangre, los picos del azúcar en la sangre pueden causar daños graves en los órganos y, finalmente, la muerte. La condición se puede controlar tomando inyecciones regulares de insulina junto con las comidas. Sin embargo, las personas con diabetes tipo 1 a menudo experimentan graves consecuencias para la salud, como insuficiencia renal, enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Los pacientes que enfrentan complicaciones potencialmente mortales debido a su condición pueden ser elegibles para un trasplante de páncreas de un donante fallecido, pero estos trasplantes son raros y conllevan un largo tiempo de espera.

Los investigadores acaban de hacer un gran avance que algún día podría hacer que estas tecnologías sean obsoletas, transformando las células madre humanas en células productoras de insulina funcionales (también conocidas como células beta), al menos en ratones.

“Ahora podemos generar células productoras de insulina que se parecen y actúan mucho como las células beta pancreáticas que usted y yo tenemos en nuestros cuerpos”, explica uno de los miembros del equipo, Matthias Hebrok, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

“Este es un paso crítico hacia nuestro objetivo de crear células que puedan ser trasplantadas en pacientes con diabetes”.

La diabetes tipo 1 se caracteriza por una pérdida de insulina debido a que el sistema inmune destruye las células en el páncreas; por lo tanto, los diabéticos tipo 1 necesitan introducir su insulina manualmente. Aunque este es un sistema bastante bueno, no es perfecto.

Fabricación de células productoras de insulina a partir de células madre. 

La diabetes se puede curar mediante un trasplante completo de páncreas o el trasplante de células que producen insulina, pero ambas opciones son limitadas porque dependen de donantes fallecidos. Los científicos ya habían logrado convertir las células madre en células beta, pero esas células permanecieron atrapadas en una etapa temprana de su madurez. Eso significaba que no respondían a la glucosa en sangre y no podían secretar insulina de la manera correcta.

Los científicos de la Universidad de California en San Francisco hicieron un gran avance en el esfuerzo por curar la diabetes mellitus tipo 1.

Por primera vez, los investigadores transformaron las células madre humanas en células maduras productoras de insulina, que podrían reemplazar a las células perdidas en pacientes con autoinmunidad. Actualmente no existe una forma conocida de prevenir la diabetes tipo 1 (T1), que destruye la producción de insulina en el páncreas, limita la regulación de la glucosa y produce niveles altos de azúcar en la sangre. La condición se puede controlar con inyecciones regulares de insulina, pero las personas con la enfermedad a menudo experimentan complicaciones de salud graves como insuficiencia renal, enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares.

“Ahora podemos generar células productoras de insulina que se parecen y actúan mucho como las células beta pancreáticas que usted y yo tenemos en nuestros cuerpos”, según Matthias Hebrok, autor principal de un estudio publicado la semana pasada en la revista Nature Cell Biology.

“Este es un paso crítico hacia nuestro objetivo de crear células que puedan ser trasplantadas en pacientes con diabetes”, dijo Hebrok, director del Centro de Diabetes UCSF, en un comunicado.

Los islotes de Langerhans son agrupaciones de células que contienen células beta sanas, entre otras. A medida que se desarrollan las células beta, tienen que separarse físicamente del páncreas para formar estos islotes.

El equipo separó artificialmente las células madre pancreáticas y las reagrupó en estos grupos de islotes. Cuando hicieron esto, las células maduraron rápidamente y respondieron al azúcar en la sangre. De hecho, los grupos de islotes se desarrollaron de manera “nunca antes vista” en un laboratorio. Después de producir estas células maduras, el equipo las trasplantó en ratones. En cuestión de días, las células estaban produciendo insulina en los ratones de manera similar a como sucedía en los islotes. Si bien el estudio ha sido exitoso en ratones, aún necesita pasar por pruebas más rigurosas para ver si funcionaría también en humanos. Pero la investigación es pñrometedora. “Ahora podemos generar células productoras de insulina que se parecen y actúan de manera similar a las células beta pancreáticas que usted y yo tenemos en nuestros cuerpos. Este es un paso crítico hacia nuestro objetivo de crear células que puedan ser trasplantadas en pacientes con diabetes “, dijo.

“Finalmente podemos avanzar en varios frentes diferentes que anteriormente estaban cerrados para nosotros”, agregó. “Las posibilidades parecen infinitas”.

La investigación básica sigue aclarando nuevos aspectos de las células beta; Parece que hay varios subtipos, por lo que el estándar de oro para duplicar las celdas no está del todo claro. Hoy, sin embargo, hay “un puñado de grupos en el mundo que pueden generar una célula que se parece a una célula beta”, dice Hebrok, quien actualmente actúa como asesor científico de Semma y Sigilon, y que previamente ha asesorado a ViaCyte. “Ciertamente, las empresas se han convencido a sí mismas de que lo que han logrado es lo suficientemente bueno como para entrar en los pacientes”.

Los métodos de reprogramación de células madre que usan las tres compañías para impulsar la diferenciación celular crean una mezcla de células insulares. Las células beta se ubican en islotes pancreáticos de Langerhans junto con otros tipos de células endocrinas. Las células alfa, por ejemplo, producen glucagón, una hormona que estimula la conversión de glucógeno en glucosa en el hígado y aumenta el azúcar en la sangre. Aunque las compañías están de acuerdo en el potencial positivo de las mezclas de células insulares, adoptan diferentes enfoques para desarrollar y diferenciar sus células. Semma, que se lanzó en 2014 para comercializar el trabajo del grupo Harvard y cuenta con Novartis entre sus patrocinadores, describe sus células como completamente maduras, lo que significa que están completamente diferenciadas en células beta u otras antes del trasplante. “Nuestras células son prácticamente indistinguibles de las que se obtendría de los donantes”, dice el director ejecutivo de Semma, BastianoSanna.

Para solucionar el problema de los donantes, los investigadores, incluido el equipo de UCSF, han estado trabajando en los últimos años para impulsar a las células madre a convertirse en células pancreáticas beta, completamente funcionales. Aún así, ha habido algunos problemas para llevarlas hasta allí.

“Las células que nosotros y otros estábamos produciendo se estancaban en una etapa inmadura donde no podían responder adecuadamente a la glucosa en sangre y secretar insulina adecuadamente”, dijo Hebrok.

“Ha sido un gran cuello de botella para el campo”. 

“Finalmente podemos avanzar en varios frentes que antes estaban cerrados para nosotros”, agregó Hebrok. “Las posibilidades parecen infinitas”. 

Independientemente del tipo de célula inicial, las compañías dicen que están listas para producir sus células en grandes cantidades. Semma, por ejemplo, puede producir más células insulares en un mes de las que pueden obtenerse de donadores en los Estados Unidos en un año, dice Sanna, y las células “prístinas” de la compañía deberían funcionar mejor que los islotes de donantes, que son maltratados por las agresivas técnicas requeridas para su obtención.

A medida que estos productos, algunos de los cuales ya han entrado en ensayos clínicos, avanzan hacia la comercialización, las agencias reguladoras como la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos han expresado su preocupación por la plasticidad de las células reprogramadas. Las tres empresas someten sus células a rigurosas pruebas de seguridad para garantizar que no se vuelvan tumorigénicas. Antes de los ensayos exitosos, las compañías no sabrán la dosis de células beta necesarias para una cura funcional, o cuánto tiempo durarán esas “curas” antes de necesitar un refuerzo. También habrá desafíos comerciales: si bien las empresas están invirtiendo mucho para desarrollar procesos industriales adecuados, todos reconocen que ninguna organización ha fabricado terapias celulares en volúmenes comerciales.

Sin embargo, existe una creciente confianza en todo el campo de que estos problemas se resolverán, y pronto. “Ahora tenemos las células insulares”, dice Alice Tomei, ingeniera biomédica de la Universidad de Miami que dirige el Laboratorio de Inmunoingeniería de Islotes de DRI.

“Estas compañías de células madre están trabajando duro para tratar de obtener la aprobación de la FDA para las células”.

Protección del sistema inmunitario en las terapias con células madre.

Independientemente del tipo de célula que se utilice, otro desafío importante es entregar células al paciente en un empaque que las proteja contra el ataque inmunitario, mientras mantiene las células completamente funcionales. Las empresas persiguen dos estrategias principales: 

  •  Microencapsulación, donde las células se inmovilizan individualmente o en pequeños grupos, en pequeñas gotas de un gel biocompatible.
  •  Macroencapsulación, en la cual se colocan un mayor número de células en un dispositivo implantable mucho más grande.

ViaCyte, que recientemente se asoció con Johnson & Johnson, lanzó su primer ensayo clínico en 2014. El ensayo involucró un enfoque de microencapsulación que empaquetó las células derivadas de ESC parcialmente diferenciadas de la compañía en un dispositivo plano llamado Encapsulación PEC. El dispositivo, aproximadamente del tamaño de una curita, se implanta debajo de la piel, donde el cuerpo forma vasos sanguíneos a su alrededor. “Tiene una membrana semipermeable que permite el flujo libre de oxígeno, nutrientes y glucosa”, dice el director ejecutivo de ViaCyte, Paul Laikind. “E incluso las proteínas como la insulina y el glucagón pueden moverse hacia adelante y hacia atrás a través de esa membrana, pero las células no pueden”.

El ensayo demostró que el dispositivo era seguro, bien tolerado y protegido del sistema inmune adaptativo, y que algunas células se diferenciaban en células insulares funcionales. Pero la mayoría de las células no se injertaron de manera efectiva porque una “respuesta a un cuerpo extraño”, una variante de la curación de heridas, obstruyó la membrana de Encapsulación PEC y evitó la vascularización. ViaCyte detuvo la prueba y se asoció con WL Gore & Associates, el fabricante de Gore-Tex, para diseñar una nueva membrana. “Con esta nueva membrana”, dice Laikind, “no estamos eliminando esa respuesta a un cuerpo extraño, pero la estamos solventando de tal manera que permita que tenga lugar la vascularización”. La compañía espera reanudar el ensayo en la segunda mitad de este año, siempre que reciba luz verde de la FDA.

Semma también está desarrollando métodos de macroencapsulación, incluido un dispositivo muy delgado que, en forma de prototipo, tiene aproximadamente el tamaño de una moneda de un dólar de plata. El dispositivo es “engañosamente simple, pero nos permite poner una dosis totalmente curativa de islotes”, dice Sanna.

Semma también está investigando alternativas de microencapsulación. Al mismo tiempo, la compañía avanza hacia ensayos clínicos utilizando técnicas de trasplante establecidas para administrar células donadas de cadáver a pacientes de alto riesgo que encuentran particularmente difícil controlar sus niveles de glucosa en sangre. Estas células se infunden a través de la vena porta en el hígado, y los pacientes toman medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo.

Sigilon está trabajando en su tecnología de microencapsulación. Lanzada en 2016 en la parte posterior del trabajo de los laboratorios de Robert Langer y Daniel Anderson en el MIT, la compañía ha creado esferas a base de gel de 1.5 milímetros que pueden contener entre 5,000 y 30,000 células (Nat Med, 22: 306–11, 2016 ) Cada esfera es como un globo, con el exterior modificado químicamente para proporcionar protección inmunológica, dice el director ejecutivo de Sigilon, Rogerio Vivaldi. “El interior del globo está lleno de un gel que crea casi una especie de red matricial donde residen las células”.

En 2018, poco después de asociarse con Eli Lilly, Sigilon y sus colaboradores publicaron una investigación que muestra que las células insulares que se encapsularon en esferas de gel y se trasplantaron a macacos permanecieron funcionales durante cuatro meses. La compañía no ha revelado un plazo para un ensayo de diabetes tipo 1, “pero estamos avanzando bastante rápido”, dice el director científico David Moller.

Conclusión

En conclusión, las tres empresas esperan extender su trabajo para tratar a algunas de las 400 millones de personas en todo el mundo con diabetes tipo 2, muchas de las cuales se benefician de las inyecciones de insulina eventualmente. Los recientes apoyos de las grandes farmacéuticas destacan el progreso real en los trasplantes de células beta, dice Aaron Kowalski, genetista molecular y director ejecutivo de JDRF, una fundación con sede en Nueva York que ha financiado la investigación en ViaCyte y en laboratorios académicos cuyo trabajo ha sido aprovechado por Semma y Sigilon. “Todas estas compañías se dan cuenta de que si no lo hacen, alguien más lo hará. Es difícil predecir exactamente cuándo, pero alguien va a hacer que esto funcione”.

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